来，让我们一起揭晓答案吧！

讲者

医院心内科二科主任哈特瑞姆心脏医生集团

作者

光啊

来源

医学界心血管频道

病例简介

主诉：老年女性，79岁，发作性心悸，气短半年，加重2天入院。

既往史：高血压10年，痛风病史5年，冠心病1年。查体：T36.5℃，血压/65mmHg，心率次/分，节律绝对不齐，心界不大，A2＞P2，余各瓣膜听诊区未闻及杂音。

入院诊断：心律失常（持续性心房颤动、心功能不全），高血压病3级，高尿酸血症。入院心脏超声显示：左心房前后径为44mm（偏大），左室舒张末内径49mm（不大），射血分数57%；室间隔及左室壁厚度正常，左室下、后、侧壁心尖段运动幅度减低，余室壁运动幅度正常，认为有节段性室壁运动减低。

因患者有房颤，因此外院治疗时已给予达比加群抗凝。入院时查凝血六项，发现凝血酶时间（TT）显示不凝集，部分凝血酶原时间（ATPP）为61.9s（较长），凝血酶原时间是14.5（较长）。

由于患者年纪大，停用达比加群两次后行房颤射频消融，术后当晚加用达比加群mg。术中通过腹股沟区穿刺，可能触及某动脉，术后进行了加压包扎。

术后第一日，发现腹股沟区较饱满，行床旁超声，显示：左侧腹股总动脉前方见一无回声区，4.0×2.1cm。此血肿与股总动脉前壁可见交通口，交通口内径约0.17cm，血流速度约cm/s（较快）。超声提示左侧腹股沟区有股总动脉假性动脉瘤。于是晚上停用达比加群，加压、包扎。

术后第二日，床旁超声显示，血肿与股总动脉前壁交通口仍为0.17cm，血流速度cm/s（仍较快），仍然考虑股动脉假性动脉瘤。即使停用达比加群，凝血六项检查发现TT仍为不凝集。继续加压、包扎。

术后第三日，床旁超声显示，血肿仍存在，交通口内径为0.11cm（减小），血流速度cm/s（仍很快）。凝血六项检查发现TT还是不凝集。继续加压、包扎。

术后第四日，凝血六项TT为51.9s（有所下降）。仍有交通口，血流速度依然较快，继续加压、包扎。下午行床旁超声，得知假性动脉瘤交通口闭合，有2.4×0.8cm的血肿。再行下肢静脉超声，并非发现血栓。

这位患者的诊疗过程看似风平浪静无过多特殊性，但仔细回味会发现一点，患者术后TT一直不凝集，到术后第四日51.9s。

我们知道，在服用达比加群期间，TT和APTT是非常重要的观测指标，尤其APTT，如果大于2倍正常值要考虑出血风险增高。但此患者TT似乎更能显示凝血状况。

APTT图，随着停用达比加群在逐渐下降

达比加群是直接的凝血酶抑制剂，作用于Ⅱa因子，抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白的过程。不同于利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等直接Xa因子抑制剂。

目前认为新型口服抗凝药具有较多特点，如高特异性、药代动力学可预测、固定剂量、不需监测或剂量调整、起效快、与食药物的相互作用小。当然也有一些缺点，如未建立常规监测方法、没有确定治疗范围、缺乏拮抗剂、出血如何处理不明、长期服药安全性未知的缺点。

通过这个病例中假性动脉瘤压迫闭合的难度以及达比加群对凝血的影响来看，有必要重新认识这一新型口服抗凝药。

一

服用达比加群，哪种监测指标更好？

说明书称要监测dTT和APTT，实际临床该如何监测呢。

达比加群是作用于凝血酶的环节，那么作为凝血酶时间的TT，应该是反应达比加群作用的最相关指标，而非说明书中的dTT。现有研究也认为TT是与该药物浓度最相关的指标。

抗凝药物在凝血中的作用靶点图

二

达比加群药代动力学真的可预测吗？

达比加群说明书写到，给药后0.5-2.0h达到峰浓度，峰浓度和血药浓度时间曲线下面积（AUC）呈剂量依赖性；平均终末半衰期在健康老年人中约为11小时；多次给药后观察到的终末半衰期约为12-14小时；半衰期不依赖于给药剂量（也就是说不管给药剂量是多少，峰浓度可能不同，但半衰期是一样的）。

影响半衰期的除了多次给药，还有什么呢？在少数伴有重度肾功能受损（CrCL10-30ml/min）的人群中，血药浓度时间曲线下面积（代表药物暴露量）可以增加约6倍，半衰期约延长2倍。

肾功能与半衰期的关联图

看完半衰期对药代动力学的影响，再来看看血药浓度的作用。那么，有哪些因素会影响到血药浓度？

①肾功能，CrCL30-50ml/min的人群，血药浓度时间曲线下面积约增高2.7倍；

②年龄，年龄≥75岁的血药浓度时间曲线下面积较年轻人增加40%-60%，峰浓度则增高超过25%；

③体重，＜50kg人群，血药浓度升高；

④联合使用强效糖蛋白抑制剂，如胺碘酮、奎尼丁或维拉帕米。这些因素通过影响血药浓度增加患者出血风险。

本病例中，有三个相关因素：第一，患者79岁（按上述年龄≥75岁）；第二，患者eGFR44ml/min（依上述，半衰期可延长到18小时，血药浓度时间曲线下面积约增高2.7倍）；第三，合用盐酸胺碘酮。

此患者多次服用达比加群后，TT＞s，不凝集，出血风险增高。但是达比加群最后一剂后72h，TT才降至51.9s，半衰期远远超出预期（说明书显示延长到18小时）。可见在真实世界中，药代动力学的预测并非针对所有人。

三

哪些人群服用此药时需要特别







































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